LL-37, Antimikrobiální peptid-Antimikrobiální peptid s mnohostrannými rolemi

LL-37 je jediný lidský antimikrobiální peptid a je to 37 aminokyselinový peptid odvozený z C-terminální domény jeho prekurzorového proteinu hCAP-18 (lidský kationtový antimikrobiální protein 18). Hraje klíčovou roli ve vrozené imunitě a vykazuje širokospektrální antimikrobiální aktivitu proti bakteriím, plísním a virům. Kromě své antimikrobiální funkce se LL-37 podílí na imunitní regulaci, hojení ran, angiogenezi a regulaci rakoviny. Jeho exprese je všudypřítomná na neutrofilech, epiteliálních buňkách a površích sliznic (např. vagína a kůže), kde slouží jako první obranná linie proti patogenům. Je pozoruhodné, že jeho aktivita je regulována proteolytickým zpracováním (např. serinovými proteázami) a faktory životního prostředí, jako je vitamin D.

Strukturní a fyzikálně chemické vlastnosti

LL-37, antimikrobiální peptid:

Jednopísmenný kód: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES

Trojpísmenný kód:

Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys{{9} }Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg{{1 8}}Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu{-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser

Molekulová hmotnost: 4493,33

Přijímá amfipatickou -šroubovici se třemi doménami:

terminální: Zprostředkovává chemotaxi a hemolytickou aktivitu.

C-terminál: Zodpovídá za narušení membrány a antivirovou aktivitu.

C-koncový konec: Usnadňuje tetramerizaci prostřednictvím interakcí s aniontovými biomolekulami.

Stabilita a dynamika nabíjení

Náboj: Net +6 při fyziologickém pH umožňuje elektrostatické zacílení mikrobiálních membrán.

Tepelná stabilita: Fibrilární sebe{0}}sestavení fragmentů (např. LL-37(17–29)) odolává degradaci při 60–80 stupních.

Rezistence na proteázy: Hydrofobní balení a polární interakce propůjčují hostitelským proteázám částečnou rezistenci.

Synthesis Rven

Chemická syntéza:

K výrobě LL-37 a jeho fragmentů (např. LL-37(17–29)) se běžně používá syntéza peptidů v pevné fázi (SPPS).

Výhody: Vysoká čistota, flexibilita pro strukturální modifikace (např. mutageneze pro funkční studie).

Výzvy: Vysoké náklady na-výrobu ve velkém a potenciální problémy se skládáním.

Rekombinantní výraz:

Prokaryotické systémy (např. E. coli) se používají pro produkci LL-37, které vyžadují optimalizaci kodonů a fúzní značky, aby se zabránilo toxicitě.

Výhody: Efektivní z hlediska nákladů-pro hromadnou výrobu.

Výzvy: Post{0}}translační úpravy (např. štěpení z fúzních značek) a potenciální tvorba inkluzních tělísek.

Biomimetické vlastní-sestavení:

Fragmenty LL-37 (např. LL-37(17–29)) se samovolně sestavují do funkčních fibril a nabízejí lešení pro stabilní biomateriály.

Výhody: Zvyšuje antimikrobiální účinnost a stabilitu.

Výzvy: Řízení dynamiky sestav pro terapeutickou konzistenci.

Aplikace a význam

Antimikrobiální terapie:

LL-37 účinně snižuje plísňovou zátěž (např. Candida albicans u vulvovaginální kandidózy) a bakteriální infekce narušením membrán a modulací cytokinů (např. zvýšením IFN- a snížením IL-10).

Modulace rakoviny:

Má dvojí roli: protirakovinné (např. inhibice proliferace hepatocelulárního karcinomu prostřednictvím transkriptomické regulace) a pro-nádorové účinky (např. podpora karcinomu z dlaždicových buněk kůže prostřednictvím signalizace NF-κB/dbpA) .

Chronická onemocnění:

Nízké plazmatické hladiny LL-37 korelují s častými exacerbacemi u pacientů s CHOPN, což zdůrazňuje jeho roli v imunitní obraně a souhře vitaminu D.

Dodávka biomateriálů a léků:

Samo{0}}sestavené fibrily LL-37 vykazují potenciál pro trvanlivé antimikrobiální povlaky a nosiče léků díky své stabilitě a povrchovému náboji (+25 mV) .

Aktuální výzvy

Duální funkce: Kontextové-závislé pro-/proti-nádorové účinky komplikují terapeutické cílení.

Omezení syntézy: SPPS a rekombinantní systémy bojují s náklady a výtěžností.

Imunotoxicita: Nadměrná aktivace imunitních cest (např. u astmatu) riskuje nežádoucí zánět.

Budoucí perspektivy

Peptidové inženýrství: Vyvinout rakovinu-selektivní mutanty (např. zkrácení vazebné domény EGFR-).

Systémy nanonosičů: Využijte samostatně sestavené fibrily pro kontrolované uvolňování léčiv.

Klinické zkoušky: Upřednostněte studie s-eskalací dávky u infekcí souvisejících s biofilmem a autoimunitních onemocnění{1}}.

LL-37 je příkladem konvergence vrozené imunity a terapeutické inovace. Zatímco jeho antimikrobiální a imunomodulační vlastnosti jsou klinicky slibné, výzvy v oblasti syntézy, selektivity a bezpečnosti vyžadují interdisciplinární řešení. Budoucí pokrok závisí na strukturální optimalizaci, biomarkerem řízeném doručení a translační validaci.